每經記者｜王嘉琦    每經編輯｜蘭素英    

世衛組織數據顯示，世界上大約有3.32億人患有抑郁癥，其中約三分之一的患者對常規藥物反應不佳，屬于“難治性抑郁癥”。中國精神衛生調查顯示，中國罹患抑郁癥人數約9500萬人。然而，抑郁癥治療長期面臨醫生“知其然而不知其所以然”、患者治療副作用顯著等挑戰。

目前，這一困擾神經科學界的謎題被中國團隊破解。2025年11月5日，國際學術期刊《自然》（Nature）網站發表了北京腦科學與類腦研究所（以下簡稱北京腦所）所長羅敏敏實驗室的研究成果。

該研究在國際上首次證實：無論是藥物氯胺酮（Ketamine），還是物理干預的電休克療法（ECT），其快速抗抑郁效果都由一個共同機制驅動——大腦內側前額葉皮質（mPFC）的腺苷信號通路。

這一發現為抑郁癥治療提供了新的生物學靶點，并催生了新的治療策略。基于此，羅敏敏團隊已設計出副作用更低的候選藥物，并同步開發出一種非藥物療法——間歇性低氧（intermittent hypoxia，簡稱aIH）。后者已進入臨床驗證階段。羅敏敏希望它成為可廣泛推廣的家用治療設備。

這份成果背后，是羅敏敏團隊長達十二年的探索。11月9日，羅敏敏接受了《每日經濟新聞》記者的專訪，講述了團隊從早期的失敗，到2019年一次試驗中的意外發現，再到目前藥物與非藥物療法雙線并進轉化的前景。

從“意外發現”到鎖定通路，數年求索終在2019年迎轉機

北京腦所羅敏敏實驗室研究的核心結論指向一個名為“腺苷”的信號分子。

該團隊利用基因編碼熒光探針技術，首次在活體動物的大腦中對腺苷信號進行了實時觀測。結果顯示：無論是注射低劑量的藥物氯胺酮，還是施加電休克刺激，都會在情緒與高級認知功能的關鍵腦區——內側前額葉皮質——引發腺苷水平的快速、大幅且持續的上升。

羅敏敏在接受記者采訪時解釋這一現象稱，氯胺酮和電休克療法是通過不同路徑達到同一目的：前者通過抑制細胞的能量合成，后者則通過提升神經元的能耗，“殊途同歸”地促使腺苷從細胞內大量釋放。

為了驗證腺苷信號通路是否起決定性作用，研究團隊進行了“阻斷”和“模擬”試驗。當通過遺傳學或藥理學手段阻斷大腦對腺苷信號的接收時，氯胺酮和電休克療法的抗抑郁效果隨之消失；反之，直接激活該信號通路，則能在動物模型上模擬出抗抑郁效應。這證明，腺苷信號通路是驅動這兩種療法發揮作用的核心樞紐。

這一發現，首次為快速抗抑郁療法提供了統一的生物學機制，將過去的“經驗性使用”帶入了機制明確的精準醫學時代，為新藥物和新療法的研發提供了路線圖。

“2013年，我第一次在一場報告上聽說，氯胺酮在人身上有快速抗抑郁效果。”羅敏敏回憶稱，他的第一反應是，“能不能看看氯胺酮如何影響神經細胞的電生理變化。”

然而，這條路并不平坦。一個核心挑戰在于，氯胺酮對神經電活動的瞬間影響顯而易見，但如何將其與數小時后才顯現的抗抑郁效果聯系起來？

“剛開始幾年，我們實驗室好幾個學生，用我們比較擅長的電生理辦法，但試驗重復性不高。”羅敏敏坦言，“當時，領域內充斥著各種理論，有說氯胺酮影響五羥色胺的，有說影響多巴胺的，還有說影響阿片類受體、大麻素系統等，但在自己實驗室卻很難穩定復現。”

到2017年，研究進展甚微。與此同時，一個行業性的壞消息傳來：多家國際大藥廠基于氯胺酮的傳統靶點（N-甲基-D-天冬氨酸受體，簡稱NMDAR）開發抗抑郁新藥，在臨床試驗中接連失敗。“這個時候，我就開始有點懷疑這個領域的傳統做法可能不太對了，”羅敏敏說，“我們還是得咬著牙來找找，看有沒有什么新東西。”

一次文獻閱讀帶來了轉機。有臨床報告指出，氯胺酮具有明顯的抗炎作用，而這種作用的發現遠早于其抗抑郁的應用。羅敏敏捕捉到了這一點，他決定從這個被神經生物學家普遍忽視的角度尋找突破口。他向記者回憶道：“我開始看氯胺酮如何影響我們做神經生物學的人不太關心的一些效果，尤其是抗炎癥的效果。”

在實驗室里，該團隊發現氯胺酮的抗炎效果非常好重復，這與電生理試驗的不穩定形成了鮮明對比。循著這條線索，一篇關于氯胺酮影響血液細胞中腺苷水平的文獻進入他的視野。“我覺得這個挺有意思的，”羅敏敏回憶，“腺苷可以抗抑郁，當時已經有不少文獻了，包括睡眠剝奪、生酮飲食的抗抑郁效果，都和腺苷有關。”

方向初現，但新的難題隨之而來。腺苷在腦內是一種代謝極快的分子，十幾秒內就會被降解，傳統的生化檢測方法來不及捕捉其動態變化。羅敏敏團隊嘗試了文獻中提到的多種方法，但均未成功。研究再次陷入困境。

轉折點出現在2019年5月。當時，羅敏敏實驗室與北京大學李毓龍教授團隊合作，后者開發出聚焦腺苷的基因編碼熒光探針。羅敏敏團隊的博士后樂晨雨，利用李毓龍團隊新開發的腺苷熒光探針，在小鼠大腦中進行了一次試驗。

“我清楚地記得那一天，2019年5月20日。”樂晨雨在接受媒體采訪時說，“我為小鼠注射了氯胺酮，不到1分鐘，屏幕上代表腺苷信號的熒光曲線就劇烈上升！”

“我看了看數據，好吃驚！”羅敏敏描述了他看到結果后的第一反應。他立即讓樂晨雨重復試驗。兩天后，穩定的重復結果讓他意識到這可能不是巧合。

但羅敏敏依然保持謹慎，安排另一位學生獨立進行了驗證。當同樣清晰的熒光曲線再次出現時，羅敏敏確認：“這個可能是值得深入探索的一個東西。”從2013年到2019年，經過多年摸索，團隊終于找到了通往新機制的大門。

非藥物療法先行：希望“低氧療法”設備成為居家治療儀

“我們這個領域最大的問題是什么？是大家局限于發論文，沒有講一個能推斷出新東西的故事。”羅敏敏強調，基礎研究的價值，最終是要體現在能否為臨床轉化提供啟示。

找到腺苷通路這一“總開關”，只是第一步，更重要的工作是利用這張“路線圖”創造能幫助患者的新療法。設計一種能高效激活腺苷通路、同時副作用較少的新分子，成為一個可行的策略。

為此，羅敏敏團隊與在小分子合成領域頗有積累的中國科學院長春應用化學研究所王曉輝團隊合作。他們以氯胺酮分子為藍本，針對其多個關鍵點位進行修飾，在短時間內設計并合成了超過30種新的氯胺酮衍生物。隨后，這些候選分子被送回北京腦所，接受“腺苷激活能力”篩選。利用光纖光度法，研究人員可以直接在活體小鼠的大腦中實時監測每一種衍生物誘發腺苷釋放的能力。

在這輪篩選中，“脫氯氯胺酮”（DCK）及其類似物等新分子表現突出。動物試驗結果顯示：在2mg/kg的低劑量下，DCK誘發的腺苷釋放水平，足以媲美甚至超過10mg/kg高劑量氯胺酮的效果。而在評估副作用的過度活動性測試中，這一劑量的DCK僅引起輕微的活動增加，低于高劑量氯胺酮引起的顯著過度活動。

羅敏敏向記者解釋道：“在同等抗抑郁效果下，它的副作用好像明顯降低了。但它不是一個完美的藥，劑量一高還是有（副作用），所以分子本身可能還有提高的空間。現在更多的是要降低副作用。”

盡管前景看好，但羅敏敏對此保持著科學家的審慎。“小分子藥物的研發，肯定需要比較長的時間，”他在專訪中坦言，“我們為新發現的分子申請了專利，但要走完所有的臨床前研究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，最終推向市場，估計沒有3到5年是做不完的。”

相比周期長、投入大的新藥研發，還有一條基于腺苷機制的非藥物療法路徑。這條新路徑的靈感，源于對電休克療法（ECT）機制的解析。

“我的辦公室隔壁就是北京大學第六醫院，我也去醫院看過他們做電休克療法。所有的醫生都說，羅老師你應該看看這個，我們天天做（ECT），也很想搞清楚（原理）。”羅敏敏在專訪中提到，臨床醫生的反饋促使他將研究拓展到ECT。

試驗證實，ECT通過引起神經元過度興奮和能量消耗，同樣能導致腺苷的大量釋放。但ECT的強刺激性、對記憶的可能損傷，是其應用中的障礙。“我們能不能找到一個替代方案？不要用電休克，副作用太大了。”羅敏敏思考。

團隊將目光投向了一種生理干預手段——間歇性低氧（aIH）。

“如果你氧氣不夠，也會產生腺苷，不一定非得要吃藥。”羅敏敏向記者透露，間歇性低氧療法試驗是在2024年11月至12月進行的，其理論是通過讓使用者短暫、可控地呼吸低氧空氣，可以安全地誘導大腦產生腺苷，從而達到抗抑郁的效果。

理論驗證通過后，團隊研發了配套該療法的設備樣機。設備的核心是通過一個系統來調控吸入空氣的氧氣濃度，并配備血氧飽和度監護儀，確保過程安全。

“我們這個（低氧療法）是間歇性的，幾分鐘低氧，幾分鐘正常，安全性有進一步的提高。濃度也是動態調整，不會太低。”羅敏敏表示。目前，該療法已進入臨床驗證階段。

在2025年春節后，羅敏敏團隊便開始與首都醫科大學附屬北京安定醫院合作，對30多名難治性抑郁癥患者進行雙盲對照臨床試驗，以評估其安全性和有效性。

羅敏敏表示，團隊目前正在等待臨床試驗的結果。對于這項非藥物療法的未來，羅敏敏向記者表達了期待。“這個設備并不貴，技術也不復雜，就是一臺空氣凈化器那么大。”羅敏敏補充說，將這一技術轉化為大規模生產的產品并不難。

如果臨床試驗最終被證實有效，將意味著未來抑郁癥患者或可在家中，通過一種無創、便捷、低成本的方式進行治療。